FO 207/19-1

FO 207/19-1: Die Bedeutung der Proteinkinase RSK für die Modulation des circadianen Uhrwerks, der neuronalen Plastizität und von Zeit-gesteuerten Verhaltensantworten in Drosophila

Die Mitogen-aktivierte Protein Kinase ERK als Bestandteil des gleichnamigen Signalwegs reguliert eine Vielzahl intrazellulärer Prozesse. Obwohl hauptsächlich im Kontext von Proliferation, Differenzierung und Apoptose betrachtet, werden über ERK unter anderem auch neuronale und circadiane Prozesse reguliert. In Folge dessen führt die Fehlregulation des ERK Signalsignalwegs nicht nur zu Tumorgenese, sondern ist auch mit neuronalen Fehlfunktionen und neuropsychiatrischen Erkrankungen verbunden.RSK Proteine erfüllen bei der Weiterleitung von ERK Signalen vielfältige Funktionen, die jedoch insbesondere im Nervensystem nur sehr unvollständig verstanden sind. Dies drückt sich in dem leider unzureichenden Kenntnisstand zur Pathophysiologie aus, die durch Mutation des menschlichen rsk2 Gens verursacht wird und zu schwersten geistigen Beeinträchtigungen führt (Coffin-Lowry-Syndrom). Dieser Antrag zielt darauf ab, im Modellsystem Drosophila melanogaster neuronale Funktionen von RSK aufzuklären. Dabei nutzen wir das Netzwerk der Uhrneuronen als besonders geeignetes experimentelles Modell für einen integrativen Ansatz, der die Brücke zwischen der molekularen Analyse, den zellulären/physiologischen Prozessen und der Verhaltensebene schlägt. Auf der Grundlage unserer früheren Befunde wollen wir zunächst einen vertieften Einblick in die molekulare Funktion von RSK als Regulator des molekularen circadianen Uhrwerks erhalten. Zweitens deuten erste vielversprechende Experimente auf eine Funktion von RSK in der Tageszeit-abhängigen morphologischen Plastizität der dorsalen Endigungen einer Subklasse von Uhrneuronen (den s-LNv) hin. In Verbindung mit unseren früheren Befunden im Motorneuronsystem der Fliege ergibt sich daraus die Frage, welche Bedeutung RSK für die synaptischen Eigenschaften und ERK gesteuerte Prozesse an diesen Terminalien hat. Geht mit dem Verlust der RSK Funktion eine Veränderung der neuronalen Verknüpfungen der s-LNv einher und führt dies zu Veränderungen in Zeit-abhängigen Verhaltensantworten? Ein dritter Schwerpunkt dieses Antrags baut auf unserem kürzlichen Befund zum Einfluss von RSK auf Furcht-ähnliches Verhalten auf und setzt sich zum Ziel, das zugrunde liegende RSK-abhängige neuronale Netzwerk und die circadiane Modulation dieses Verhaltens zu identifizieren und dabei den Einfluss der RSK-abhängigen Modulierung von G-Protein gekoppelten Signalwegen aufzuklären.Legt man die Ähnlichkeiten der neurochemischen und molekularen Signalwege zwischen Fliege und Mensch zu Grunde, so liefern die Ergebnisse im Rahmen dieses Drosophila Projekts eine Blaupause für ein generell verbessertes Verständnis der neuronalen Funktion von RSK auch beim Menschen und können uns daher helfen, die Ursachen der komplexen Pathophysiologie des Coffin-Lowry-Syndroms besser zu verstehen.