Zytoplasmatische RNA-Regulation

Spontane de novo Mutationen des PURA-Gens führen zu einer als PURA-Syndrom bekannten neurologischen Entwicklungsstörung. Trotz seiner Bedeutung ist unser Verständnis der molekularen Prozesse, die von PURA in gesunden Zellen beeinflusst werden, und der Zusammenhänge mit der Erkrankung noch begrenzt.

Um diese Wissenslücke zu schließen, haben wir uns mit den Gruppen von Professor Dr. Dierk Niessing an der Universität Ulm und dem Helmholtz Zentrum München zusammengetan. Unser primäres Ziel ist es, die zelluläre Funktion von PURA in gesunden Zellen aufzuklären. Wir konnten bereits zeigen, dass das Protein PURA vorrangig im Zytoplasma lokalisiert ist, wo es mit Tausenden von mRNAs interagiert (Molitor & Klostermann et al. 2023). Bemerkenswerterweise führt der Verlust von PURA zu Veränderungen in der Menge zahlreicher Transkripte. Auf der Grundlage der von diesen Transkripten kodierten Proteine schlagen wir vor, dass PURA eine zentrale Rolle bei der Immunantwort, der mitochondrialen Funktion, der Autophagie und der Aktivität der Processing Bodies (P-bodies) spielt. Insbesondere wirkt sich der verringerte PURA-Spiegel auf die Expression wesentlicher P-Body-Komponenten aus, darunter die Proteine LSM14A und DDX6, und beeinflusst somit die Bildung und Zusammensetzung dieser phasengetrennten RNA-Verarbeitungsmaschinerie in menschlichen Zellen.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen besteht unser nächster Schritt darin, unser Verständnis der Auswirkungen der PURA-Genmutation in Patienten mit PURA-Syndrom durch die Verwendung physiologischer Zellen zu erweitern.