Mitochondriale Funktionsstörungen
Mitochondrien erfüllen zahlreiche zelluläre Funktionen, die über die Erzeugung von ATP hinausgehen, und sind für das Leben unerlässlich. Die Biogenese und Aufrechterhaltung des mitochondrialen Proteoms ist die Grundlage für gesunde Mitochondrien.
In unserer Arbeit haben wir gezeigt, dass das mitochondriale Proteom aus mehr als 1.100 Proteinen in menschlichen Zellen und 900 Proteinen mit hoher Zuverlässigkeit in der Hefe Saccharomyces cerevisiae besteht. Die meisten dieser Proteine werden an zytosolischen Ribosomen synthetisiert und über verschiedene Importwege in die Mitochondrien importiert. Wir haben viele neue mitochondriale Komponenten identifiziert, darunter viele mehrfach lokalisierte Proteine. Die laufende Erforschung ihrer Funktionen ist eine wichtige Aufgabe, um schließlich ein vollständiges Bild der mitochondrialen Funktionen zu erhalten. Diese proteinzentrierte Forschung ist wichtig, da mitochondriale Funktionsstörungen mit zahlreichen menschlichen Krankheiten und Alterungsprozessen in Verbindung gebracht werden.
In unserer aktuellen Arbeit wollen wir verstehen, wie menschliche Zellen auf mitochondriale Dysfunktion reagieren und wie sie die Proteostase aufrechterhalten, wenn verschiedene mitochondriale Proteinimportwege beeinträchtigt sind. Um dieses Ziel zu erreichen, untersuchen wir das mitochondrienassoziierte Protein-Qualitätskontrollnetzwerk mit Hilfe moderner biochemischer und neuester funktioneller Proteomikmethoden. Insbesondere wollen wir intrazelluläre Signalmechanismen aufdecken, die die selektive Proteinsynthese und den Proteinabbau unter akuten mitochondrialen Stressbedingungen regulieren.
Förderung
Diese Forschungslinie der AG Warscheid wurde im Rahmen der folgenden Projekte gefördert
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DFG-SPP 2453 "Integration of mitochondria into the cellular proteostasis network", project 06 “Regulation of the human proteostasis network under mitochondrial protein import stress”; https://www.spp2453.uni-bonn.de
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DFK-GRK 2243 "Understanding Ubiquitylation: From Molecular Mechanisms to Disease", project B7, "(De)ubiquitinating enzymes in mitochondria-associated degradation pathways"; https://www.uni-wuerzburg.de/grk2243
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DFG-CRC 1381 "Dynamic organization of cellular protein machineries: from biogenesis and modular assembly to function", project B05 “Crosstalk between the mitochondrial respiratory chain and the cytosolic synthesis machinery”; (2019-2023) https://www.sfb1381.uni-freiburg.de/
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DFG-EXC 2189 CIBSS Centre of Integrative Biological Signalling Studies; project B05 “Crosstalk between the mitochondrial respiratory chain and the cytosolic synthesis machinery”; (2019-2022) https://www.cibss.uni-freiburg.de/de/
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ERC Consolidator Grant 648235, “MITOsmORF: Identification and analysis of novel mitochondrial proteins encoded by small open reading frames“ (2015-2020, as partner)
Ausgewählte Publikationen
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Ageing-Dependent Thiol Oxidation Reveals Early Oxidation of Proteins with Core Proteostasis Functions. . In Life science alliance, 7(5). United States, 2024.
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Mistargeting of aggregation prone mitochondrial proteins activates a nucleus-mediated posttranscriptional quality control pathway in trypanosomes. . In Nature Communications, 13(1), p. 3084. 2022.
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Characterization of a Highly Diverged Mitochondrial ATP Synthase F(o) Subunit in Trypanosoma Brucei. . In The Journal of biological chemistry, 298(4), p. 101829. United States, 2022.
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Quantitative High-Confidence Human Mitochondrial Proteome and Its Dynamics in Cellular Context. . In Cell metabolism, 33(12), pp. 2464–2483.e18. United States, 2021.
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Mitochondrial Protein Translocation-Associated Degradation. . In Nature, 569(7758), pp. 679–683. England, 2019.
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Mitochondrial Proteins: From Biogenesis to Functional Networks. . In Nature reviews. Molecular cell biology, 20(5), pp. 267–284. England, 2019.
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Quantitative Proteomics Identifies Redox Switches for Global Translation Modulation by Mitochondrially Produced Reactive Oxygen Species. . In Nature communications, 9(1), p. 324. England, 2018.
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Definition of a High-Confidence Mitochondrial Proteome at Quantitative Scale. . In Cell reports, 19(13), pp. 2836–2852. United States, 2017.
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Charting Organellar Importomes by Quantitative Mass Spectrometry. . In Nature communications, 8, p. 15272. England, 2017.
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Mistargeted Mitochondrial Proteins Activate a Proteostatic Response in the Cytosol. . In Nature, 524(7566), pp. 485–488. England, 2015.
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MITRAC Links Mitochondrial Protein Translocation to Respiratory-Chain Assembly and Translational Regulation. . In Cell, 151(7), pp. 1528–1541. United States, 2012.
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