Neuer Wirkstoff gegen tropische Parasiten
12.07.2012Gegen die Afrikanische Schlafkrankheit werden dringend bessere Medikamente benötigt. Würzburger Wissenschaftler haben einen viel versprechenden neuen Wirkstoff entwickelt, den es nun weiter zu optimieren gilt.
Die Afrikanische Schlafkrankheit wird von dem tropischen Parasiten Trypanosoma brucei ausgelöst. Dieser einzellige, wurmartige Organismus ist in Afrika südlich der Sahara verbreitet. Auf den Menschen kann er durch den Stich einer Tse-Tse-Fliege übertragen werden. Die Infizierten bekommen zuerst Kopf- und Gliederschmerzen, dann stellen sich Verwirrung, Krämpfe und andere Symptome ein. Am Ende fallen sie in eine Art Wachkoma und sterben. Jedes Jahr kommt es zu 30.000 Neuinfektionen.
Impfstoffe gegen den Erreger gibt es bislang nicht, und die verfügbaren Medikamente haben teils extreme Nebenwirkungen. Bessere Mittel gegen die Krankheit sind also dringend nötig. Daran arbeiten Pharmazeuten, Mediziner und Biologen der Universität Würzburg. Und das mit Erfolg: Im „Journal of Medicinal Chemistry“ stellen die Wissenschaftler einen potenten neuen Wirkstoff gegen Trypanosoma vor.
Chinolonamid stört Zellteilung der Parasiten
Der neue Wirkstoff ist ein Molekül aus der Klasse der Chinolonamide. Würzburger Pharmazeuten haben ihn entwickelt; in Zellkulturen tötet er die Erreger der Schlafkrankheit zuverlässig ab – und das schon in geringen Konzentrationen.
Wie das Chinolonamid den Parasiten zusetzt? Analysen am Biozentrum haben gezeigt, dass der Wirkstoff mit dem so genannten Kinetoplasten in Wechselwirkung tritt. Dabei handelt es sich um eine Struktur, die es nur in Trypanosomen gibt. „Ohne den Kinetoplasten kommen die Zellteilung und damit die Vermehrung der Krankheitserreger ins Stocken“, sagt Nicola Jones vom Biozentrum.
Ziel: Den Wirkstoff wasserlöslich machen
Als nächstes muss am Tiermodell geklärt werden, ob der neue Wirkstoff auch in einem infizierten Organismus greift. Doch vorher gibt es noch ein Problem aus dem Weg zu räumen: Das Chinolonamid ist nur schlecht in Wasser löslich. „Darum lässt es sich kaum als Arznei aufbereiten; zudem wird es nicht gut genug ins Blut aufgenommen“, erklärt Georg Hiltensperger aus der Pharmazeutischen Chemie.
Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs muss also noch verbessert werden. Um das zu erreichen, verfolgen die Forscher zwei Strategien. Zum einen testen sie, ob Veränderungen an der chemischen Struktur das Chinolonamid wasserlöslicher machen, ohne dass es an Wirksamkeit verliert. Zum anderen versuchen sie, den Wirkstoff pharmazeutisch-technisch so gut zu verpacken, dass er nach einer oralen Verabreichung in ausreichender Menge ins Blut übergeht.
An der Forschung beteiligte Gruppen
An dieser Arbeit sind von der Universität Würzburg Forschungsgruppen der Professoren Ulrike Holzgrabe und Lorenz Meinel (Pharmazie), Markus Engstler (Biologie) und Holger Braunschweig (Chemie) beteiligt. Auch der Tropenmediziner August Stich vom Würzburger Missionsärztlichen Institut und der Baseler Wissenschaftler Marcel Kaiser wirken daran mit.
Erarbeitet wurden die Ergebnisse im Sonderforschungsbereich SFB 630 (Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten) der Universität Würzburg. Der SFB wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanziell gefördert.
„Synthesis and Structure-Activity Relationships of New Quinolone-Type Molecules against Trypanosoma brucei”, Georg Hiltensperger, Nicola G. Jones, Sabine Niedermeier, August Stich, Marcel Kaiser, Jamin Jung, Sebastian Puhl, Alexander Damme, Holger Braunschweig, Lorenz Meinel, Markus Engstler, and Ulrike Holzgrabe. Journal of Medicinal Chemistry, 1. März 2012, 55 (6), pp 2538–2548, DOI: 10.1021/jm101439s
Kontakt
Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie der Universität Würzburg,
T (0931) 31-85461, holzgrab@pharmazie.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. Markus Engstler, Lehrstuhl für Zoologie I (Zell- und Entwicklungsbiologie), Biozentrum der Universität Würzburg, T (0931) 31-80060, markus.engstler@biozentrum.uni-wuerzburg.de
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